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界面新闻编辑 | 谢欣
继全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验研究结果登上国际医学顶刊The Lancet（《柳叶刀》）约一年后，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队在该领域又发布新成果。
界面新闻从舒易来团队获悉，其通过一项队列研究发现，先天性耳聋基因治疗恢复患者自然听力，在噪声言语和音乐感知中比人工耳蜗的表现更优。该研究也是全球首个基因疗法与人工耳蜗的队列研究。
7月21日，该成果发表于国际临床神经病学领域顶刊JAMA Neurology（《美国医学会·神经病学》），题为Gene Therapy vs Cochlear Implantation in Restoring Hearing Function and Speech Perception for Individuals with Congenital Deafness（《基因治疗与人工耳蜗植入在恢复先天性耳聋患者听觉功能和言语感知方面的比较》）。
界面新闻了解到，全球约有2600万先天性耳聋患者，其中60%由遗传因素，也就是基因缺陷引起，但尚无药可治，OTOF基因即是其中一种耳聋基因。舒易来曾告诉界面新闻，遗传性耳聋的程度通常比较重，未学会说话前就耳聋的小患者还将不具有讲话能力。80%以上的OTOF患者都是重度、极重度或者完全聋。其团队研发的基因疗法即靶向该基因。
人工耳蜗植入（CI）则是当前临床上极重度以上感音神经性聋的金标准疗法和唯一选择。
不过据界面新闻了解，人工耳蜗整体市场渗透率不到10%。其也难以完全重现患者自然听觉，对音乐和噪声环境下言语感知的改善有限。例如在热闹的餐厅里，人工耳蜗使用者常常难以从嘈杂背景音中清晰分辨他人的交谈内容；聆听音乐时，也无法像正常人一样感受丰富细腻的旋律变化。外在设备和长期设备维护也使其接受度较低。
另外，界面新闻得知，人工耳蜗植入可能会改变耳蜗结构、对基因治疗效果产生影响，因而目前患者接受过人工耳蜗手术的耳朵无法参与基因治疗。本次发表的队列研究则首次系统地比较了先天性耳聋儿童在接受基因治疗或人工耳蜗植入后多维度听觉言语感知水平的差异，为临床治疗决策提供了证据。
具体而言，该研究的主要终点为通过多项测试和量表反应的听觉和言语感知；次要终点为脑电失匹配负波（MMN）评估的听觉皮层信息处理能力，及人工耳蜗植入问卷评估的儿童生活质量。
该研究筛选出72名参与者入组，其中11名基因治疗患者，61名人工耳蜗植入患者。最终，9名基因治疗患者完成了1年时间的随访，其中包括6名单纯基因治疗患者，3名对侧曾植入人工耳蜗的单侧基因治疗患者。结果显示，这9名基因治疗患者听力恢复情况稳定，言语能力也越来越好。
听觉言语感知方面，单纯基因治疗组在有意义听觉整合量表（IT-MAIS/MAIS）、听觉行为分级（CAP）、言语可懂度分级（SIR）、噪声相关问卷、声源定位能力等得分明显优于人工耳蜗组。
大脑听觉皮层反应方面，单纯基因治疗组脑电失匹配负波的潜伏期明显短于人工耳蜗组。脑电失匹配负波的引出时间更早，表明听觉皮层自动侦测声音变化的能力更好、反应更快，听觉通路的信息处理速度更快，为基因治疗未来获得更好的言语和语言能力提供了有利的神经生理学基础。
研究者发现，上述优势在术后6个月时最明显。舒易来团队向界面新闻表示，这意味着接受基因治疗的先天性耳聋孩子能更快学会“听声音、懂意思、说清楚”，而且听得更清楚、理解得更顺畅。
另外研究还发现，对于对侧曾植入人工耳蜗的基因治疗患者，在关闭耳蜗、仅用基因治疗耳聆听时，他们在噪声下言语感知测试表现明显优于单侧人工耳蜗组；在打开耳蜗时，他们的歌唱音准率明显高于双侧人工耳蜗组。其脑电失匹配负波潜伏期也明显短于双侧人工耳蜗组。这表明，即使既往单侧接受人工耳蜗植入，后续对侧接受基因治疗的患者仍能够获得更好的噪声下言语感知、音乐感知能力及听觉皮层信息处理能力。
舒易来团队告诉界面新闻，这可见基因治疗帮助先天性耳聋患者在治疗后不仅能听见声音，更能听清对话、享受音乐、分辨方向，真正地融入自然有声世界。
不过该研究也存在局限。如总体样本量较小，部分患者因年龄小无法完成某些客观检查。同时，研究中的基因治疗患者接受了从基线到术后1年的前瞻性随访，而人工耳蜗植入患者仅接受了1次评估，其基线数据为回顾性收集。此外，当下基因治疗针对OTOF基因突变导致的特定类型听力损失，针对每种不同遗传损失与人工耳蜗植入的比较可能需要单独评估。
研究者提到，未来应建立更大样本量的两组标准化前瞻性连续随访来比较两种治疗。除了匹配耳聋时间和基线听力外，还应该考虑严格监控康复训练，也可以考虑在同一天单独比较接受基因治疗和对侧人工耳蜗植入的患者，以更大限度减少混杂因素的影响。
实际上，界面新闻了解到，由于OTOF基因治病机理已经很明确，且该基因突变的患者群体不小，在遗传性耳聋中约占2-8%。在国内的婴幼儿听神经病患者中，其突变致聋的发病率为41%。因而这一基因也被该领域的研究者看作是“离转化最近的基因”。
界面新闻查询摩熵医药数据库发现，目前全球范围内有5个团队在对此开发基因疗法，且均已进入临床阶段，其中不乏跨国药企身影。如Decibel Therapeutics将管线授予给再生元，Akouos则被礼来收购。
舒易来团队则已与上海鼎新基因合作，该基因疗法开发代号为RRG-003。鼎新基因成立于2020年7月，是一家聚焦眼科和耳科基因疗法的生物科技公司。7月25日，舒易来告诉界面新闻，目前RRG-003正在长期随访中，另外在北京协和医院、中南大学湘雅二院、华西医院等开展了多中心研究，都显示良好的安全性及显著的疗效。其计划进一步推广该基因疗法，并往上市努力，提高可及性。
